Fenómeno de Raynaud

Fenómeno de Raynaud (RP por sus siglas en inglés)

Es importante saber de que se trata fisiopatológicamente este fenómeno, cómo debemos empezar el estudio y como y cuando debemos actuar para evitar complicaciones, por tal razón en esta ocasión hablaremos del RP su definición, epidemiología, clasificación, fisiopatología, manifestaciones clínicas, enfoque diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Recordar que se darán datos claves y trascendentales, si se quiere profundizar se invita a leer la bibiliografía y lecturas recomendadas.

Definición

El RP se define como una respuesta vascular exagerada ante temperaturas frías o estrés emocional, produciendo un cambio de color trifásico característico generalmente en dedos de manos y pies que va del blanco (palidez), al azul (cianosis) y al rojo (rubicundez). Generalmente se acepta que haya al menos el cambio bifásico de color (palidez y cianosis) para definir la existencia de RP.

Nota: Según un consenso del 2011 la Royal Society of Medicina desaconseja el uso del término: Enfermedad de Raynaud o Síndrome de Raynaud y sólo se debería usar el término Fenómeno de Raynaud.

Epidemiología

Tiene una prevalencia de 3% a 12.5% en Hombres y de 20,6% en Mujeres.

Es más común en climas fríos, inicia en edades menores en la mujer y se relaciona con antecedentes familiares de RP. El tabaquismo es un factor de riesgo claramente asociado.

Clasificación

El RP se divide en primario y secundario.

Primario: Es el RP idiopático, que se produce caracteristicamente por una vasconstricción exagerada ante el frío o el estrés emocional, no presenta una enfermedad que explique el cuadro. Típicamente se da entre los 15 a 30 años, más en mujeres y con antecedentes familiares de RP. Pueden existir comorbilidades como hipertensión, diabetes, etc que agraven los ataques.

Secundario: Es el RP causado por alguna enfermedad, aunque generalmente es asociado con enfermedades autoinmunes también otros tipos pueden producirla,entre lo más relacionado con RP se encuentra:

- Enfermedades Autoinmunes: Destacan la Esclerosis Sistémica (ES), en la cual el RP se presenta en mas del 90%, incluso expertos creen que si un paciente no presenta RP se podría descartar ES. Otras enfermedades asociadas son la Enfermedad Mixta del Tejido conectivo (EMTC), Lupus eritematoso sistémico (LES), las miopatías inflamatorias, el S. Sjogren y la Atritis reumatoide.

- Fármacos: Destacan las anfetaminas y los agentes quimioterapéuticos.

- Enfermedades Hematológicas: Destacan la crioglobulinemia, la enfermedad por aglutininas frías, las policitemias, entre otras.

- Otros: Enfermedades arteriales oclusivas, hipotiroidismo, causas ocupacionales y ambientales de trauma vascular, neoplasias, etc.

Fisiopatología

Los mecanismos de respuesta vascular ante el frío, son controlados principalmente por un estimulo neural, hormonas circulantes, y liberación de sustancias por las celulas, principalmente el endotelio.  A grosso modo se puede resumir en un estimulo adrenergico, acción de hormonas vasoconstrictoras y el equilibrio de sustancias liberadas por el endotelio ante el frío local y el estrés emocional.

En el RP primario se ha asociado principalmente a una hierfunción de los recptores alfa 2C del musculo liso arteriolar que genera vasoconstricción exagerada.

En el RP secundario se ha asociado al daño estructural del endotelio generado por la patología, generando una alteración en la liberación de sustancias vasconstrictoras y vasodilatadoras, aumento de la agregabilidad plaquetario y aumento de los radicales libres.

Nota: Nunca olvidar!!..el RP primario se asocia a alteraciones FUNCIONALES y el RP secundario a alteraciones ESTRUCTURALES.

Manifestaciones Clínicas.

Típicamente ante un estímulo, ya sea frío o estrés emocional, de manera súbita inicia una percepción de frío en los dedos generalmente de la mano, inicialmente en un dedo y después se extiende a los demás, los más afectados son el dedo indice, el medio y el anular, cambiando de color hacia el pálido y luego hacia el cianótico persistiendo por 15 a 20 minutos, posteriormente se genera la reperfusión con la típica rubicundez local.  En la imagen se observa A: el inicio del cuadro con la palidez, B: la fase cianótica.

Imagen tomada de: Uptodate, Clinical manifestations and diagnosis of the Raynaud phenomenon Author, Fredrick M Wigley MD

Nota: El pulgar generalmente no se ve afectado, y si lo está, hay que pensar en RP secundario.

Otros síntomas que pueden acompañar al cambio de coloración, son: el dolor, el entumecimiento, percepción de picadas o agujas.

Enfoque Diagnóstico.

El diagnóstico del RP es totalmente clínico y se hace con el interrogatorio o en algunas ocasiones se le pide al paciente que lleve un diario y describa los síntomas, el tiempo de duración, las zonas afectadas, los desencadenantes y que si es posible tome fotografías del episodio. En general, podemos hacer el diagnóstico, si el paciente refiere sensibilidad al frío y cambio de color ante el estímulo.

Ya diagnosticado el RP debemos realizar una anamnesis y un examen físico completo para intentar diferenciar entre RP primario y RP secundario. Las características que debemos tener en cuenta para orientar el diagnóstico es:

RP primario:
- Edad más joven, generalmente < 30 años.
- Sexo femenino
- Componente genético
- Sin signos o síntomas de enfermedad subyacente
- Normalidad en la capilaroscopia
- Sin signos de gangrena o ulceras
- VSG negativo
- ANAs negativo

RP secundario:
- Mayor edad > 30 años
- Signos o síntomas de enfermedad subyacente
- Signos de ulceras en piel o cicatriz de gangrena
- Síntomas severos en la presentación del cuadro (generalmente, dolor intenso)
- Presentación inusual (compromete pulgar, unilateral)
- VSG postivo
- ANAs positvo

Hay que aclarar que el enfoque debe ser totalmente clínico y no es necesario examenes rutinarios de sangre. En la medidia de lo posible se debe realizar capilaroscopia a todas las personas con RP, principalmente a los que presenten en la Historia clínica características de RP secundario. Dependiendo de la historia clínica y el examen físico completo, se determina si tiene características de RP secundario y se procede a realizar examenes específicos y a remitir al especialista, en este caso reumatólogo. Los exámenes recomendados en primera instancia ante la sospecha de RP secundario son:
- Hemoleucograma completo
- VSG
- ANAs
- Complemento C3 y C4
- Anticuerpos específicos para Esclerosis Sistémica.

NOTA: En caso de presentación unilateral, lo recomendado es enviarle al paciente radiografía de torax o RMN, para investigar un sindrome de la salida del tórax.

Para términos prácticos el médico de atención primaria debe quedarse y manjar a los pacientes que cumplan criterios clínicos de RP primario y remitir a los pacientes con características de RP secundario.

Tratamiento

En este apartado se abordará principalmente el manejo del RP primario ya que el tratamiento del RP secundario se encamina hacia la enfermedad de base.

El primer paso para el manejo de los pacientes con RP es el cambio en el estilo de vida, se debe seguir las siguientes recomendaciones:

- Evitar las temperaturas frías
- Evitar el cambio abrupto de temperatura
- Mantener calientes las manos, por ejemplo con el uso de guantes de invierno.
- Saber como abortar una crisis, por ejemplo frotando las manos o poniéndolas en regiones calientes como las axilas
- Dejar de fumar
- Evitar algunos medicamentos tales como: Anfetaminas, sumatriptán, medicamentos con cafeina, metilfenidato, ergotamina, etc
- Evitar trabajos que incluyan vibración de las extremidades
- Evitar trauma repetido de los dedos
- Controlar el estrés emocional.

Tratamiento farmacológico: 

Calcioantagonistas (CCBs): Los más estudiados son la nifedipina y el amlodipino, han mostrado ser eficaces para el RP primario, aunque en el secundario son usados, tienen menos eficacia. Se recomienda las presentaciones de liberación retardada por la comodidad para los pacientes y el menor riesgo cardiovascular, los efectos adversos más comunes incluyen, edema, cefalea, mareo y taquicardia. Nifedipina (30 a 180 mg/día) Amlodipino (5 a 20 mg/día) se recomienda iniciar con la dosis más baja e ir titulando según respuesta.

Otros: En caso de no tolerar los CCBs, existen otros medicamentos que son se segunda linea, entre ellos:

- Inhibidores de la fosfodiesterasa 5, Sildenafil, en un estudio aleatorizado controlado doble ciego, se concluyó beneficio en la cicatrización de ulceras y en RP severo, faltan estudios para mejorar su evidencia.

- Prostaglandinas, El más estudiado es el iloprost, sus efectos adversos son similares a los CCBs, la EULAR las recomienda en pacientes refractarios a los CCBs.

- Nitratos tópicos, Su uso se asoció a disminución de la gravedad pero no de la frecuencia ni la duración.

- ARA2, Losartán, En un estudio se encontró que es más eficaz que la nifedipina, pero falta evidencia para recomedarlo.

- Antagonistas de los receptores alfa1, Prazosin, sus efectos adversos superan el beneficio.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, Fluoxetin, se podría usar en pacientes que no toleran la hipotensión de los otros medicamentos.

- Inyección de toxina botulinica, Falta evidencia, aunque hasta ahora ha resultado ser eficaz.

- Otros, Las estatinas, se han encontrado eficaces para tratar pacientes con ulceras digitales, la Aspirina, se usa comúnmente aunque la evidencia al respecto es muy baja, N- acetilcisteína se halló eficaz pero falta evidencia y el Bosentán (antagonista de los receptores de endotelina) la EULAR la recomienda en pacientes refractarios a CCBs y prstaglandinas.

Pronóstico

El pronóstico de la RP secundario depende de la enfermedad de base. El del RP primario es bueno, un tercio de los pacientes remiten en un lapso de 7 a 14 años, en la mayoría los síntomas no son de gravedad y son fáciles de manejar, en un pequeño porcentaje el RP genera un impacti significativo en la calidad de vida.



Espero sea de ayuda,

Jaime Alberto Gómez Rosero
Autor Blog.
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Bibliografía y lecturas recomendadas,

*  Farreras, Medicina Interna 17 edición, 2012, cap 126, esclerodermia.
* Manual SER, 2014, capitulo 30, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD J.J. ALEGRE SANCHO.
* Harrison, Medicina Interna, 18va Edición, 2012 Capitulo, 323 Esclerosis sistémica (esclerodermia) y trastornos relacionados ,John Varga.
* Goundry Beth, Bell Laura, Langtree Matthew,Moorthy Arumugam. Diagnosis and management of Raynaud’s phenomenon BMJ 2012; 344 :e289
* Uptodate, Clinical manifestations and diagnosis of the Raynaud phenomenon Author, Fredrick M Wigley MD, 2015
* Uptodate, Initial treatment of the Raynaud phenomenon AuthorFredrick M Wigley, MD, 2015.

Enfermedad de Crohn

Enfermedad de Crohn (EC)

Esta afección pertenece a las enfermedades inflamatorias intestinales, junto con la colitis ulcerativa (CU). Esta última será revisada en otra ocasión, en la actual publicación se tratará la definición, epidemiología, etiología-fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la EC.

Definición.

La EC es una enfermedad gastrointestinal crónica que tiene un curso recurrente y una etiología actualmente desconocida, puede afectar a cualquier zona del tracto digestivo con predilección por la región ileocecal, produce inflamación en parches comprometiendo la totalidad de la pared (transmural).

Epidemiología.

Los datos epidemiológicos dependen de la zona del mundo, a pesar de tener una distribución global, la mayor tasa de incidencia y prevalencia es en el norte. Por ejemplo la incidencia en E.E.U.U es de 3,1 - 14,6 por 100.000 habitantes con una prevalencia de 26 a 199 por 100.000 habitantes. La incidencia más alta registrada la tiene Australia con 29,3 por 100.000 habitantes seguida por Canadá y el norte de Europa.
El pico de mayor incidencia es entre los 20 a 30 años con un pico menor entre los 60 a 80 años. Aunque no hay claridad en la variación en sexo, se dice que hay una leve predominancia en mujeres sobre los hombres, lo contrario sucede en la CU. Para términos prácticos es igual en ambos sexos.

Factores de riesgo (FR):
- Tabaquismo
- Antecedentes familiares de EC
- Gastroenteritis por salmonella o Campylobacter
- Obesidad (FR para gravedad, hospitalizaciones más que para el desarrollo de la enfermedad)
- Dieta alta en grasa y azucar refinada.
- ACOS, AINES, Antibióticos. (No hay evidencia suficiente en estos factores)

Factores protectores (FP):
- Actividad física
- Dieta alta en fibra, principalmente frutas.

Etiología - Fisiopatología.

Como dijimos anteriormente es de etiología desconocida, sin embargo se han asociado los factores de riesgo ya comentados previamente, en lo que a fisiopatología se refiere, se han planteado distintas hipótesis, pero lo mas sugerido es que la enfermedad se produce por un estimulo ambiental a una persona geneticamente susceptible.
La EC se caracteriza por una inflamación transmural y segmentaria, radiologica y endoscopicamente podemos dividirla según su compromiso en: ileal (30% a 40%), ileocólico (40% a 55%), cólico (15% a 25%). En la mayoría de pacientes con CU el recto esta comprometido, contrariamente en la EC esta zona esta respetada (con algunas excepciones). En un tercio de los pacientes se presenta lesiones perianales. Las ulceraciones caracteristicamente tienen forma serpintiginosa, son profundas comprometiendo incluso la serosa (siendo la base para la formación de fístulas) y forman la típica mucosa en empedrado con zonas ulceradas e islotes de mucosa inflamados intercaladas con zonas normales. La inflamación de la serosa puede generar adherencias entre asas intestinales y producir masas palpables, generalmente a nivel de fosa ilíaca derecha.

Normalmente ante los antígenos de la dieta y la flora intestinal hay un balanza entre el sistema inflamatoria y el anti-inflamatorio, la hipótesis más aceptada es que en una persona geneticamente susceptible se produce un disbalance a favor del sistema inflamatorio ante algún factor desencadenante, esto produce aumento de la permeabilidad  de la barrera intestinal, aumento de la actividad de los TLR, disminuye la eliminación de bacterias intestinales, reacción contra las bacterias de la flora normal, aumento de la inmunidad celular, principalmente se dice que es una reacción Th1 y Th17, aunque tambien tiene actividad Th2.

Manifestaciones clínicas:

Manifestaciones clínicas intestinales: Se dividen dependiendo la fase en la que se encuentre la enfermedad:

- Inflamatoria: El cuadro típico es el de dolor abdominal tipo cólico principalmente en cuadrante inferior derecho que se alivia con la defecación, episodios recurrentes de diarrea, febricula, perdida de peso que se da principalmente por anorexia y sitofobia (miedo a comer).

- Fibro-estenótica: Cuando la fase inflamatoria ha estado por mucho tiempo, genera fibrosis en la mucosa con estrechamiento de la luz, pasando de la clínica de diarrea frecuente a obstrucción crónica con estreñimiento con episodios de obstrucción aguda por espasmo e inflamación, En ocasiones se puede ver en la radiografía de abdomen con contraste oral el llamado "signo de la cuerda" (ver bibliografía para profundizar en este signo).

- Penetrante-fistulosa: Cuando se ha comprometido muchas veces la serosa, se puede generar fistulas, que tendrán su manifestación específica dependiendo las partes que comprometa, por ejemplo fístulas enterovesicales, generan ITU a repetición y menos frecuente fecaluria o neumaturia. Las fístulas enterovaginales, generan secreción maloliente y dispareunia. Las fístulas entero-cutáneas, generalmente se producen por cicatrices previas y generan secreción maloliente constante.

Nota: Cuando compromete el epitelio de absorción se producirán un sindrome malabsortivo completo, en el cual puede haber deficiencia de vitamina b12, hipocalcemia, hipomagnesemia, acido fólico, vitamina A, E y K. entre otras cosas. Las hemorragias masivas y hematoquezia no es tan común como en la CU. Si compromete la región perianal, presentará dolor, fisuras, fistulas ano-rectales y abscesos. Cuando hay compromiso del tracto digestivo superior los síntomas son neuseas, vomito y epigastralgia en muchas ocasiones los pacientes son diagnosticados con gastritis crónica H. pylori negativa y síndrome intestino irritable, hay que prestar mucha atención a estos pacientes. 


Manifestaciones clínicas extraintestinales:

- Dermatológicas: El eritema nodoso afecta al 15% de los pacientes y se relaciona con la actividad de la enfermedad, el pioderma gangrenoso es más raro y afecta más a los pacientes con CU, la estomatitis aftosa y lesiones bucales son comunes, también pueden verse afectados aunque más raramente de entidades como el síndrome de sweet, pioestomatitis vegetans, dermatitis vegetans, dermatosis neutrofilica y EC metastásico que son granulomas no caseificantes en la piel.

- Hepatobiliares: La colelitiasis es más frecuente que en las personas sin EC, ya que se produce secreción de bilis litógena, hay aumento de la incidencia de NAFLD (hígado graso). La colangitis esclerosante primaria es mas frecuente su asociación con CU que con EC.

- Reumatológicas: Tanto la artritis periférica como la sacroileítis-espondilitis anquilosante son mas comunes en EC que en CU, la artritis periferica generalmente es asimétrica, migratoria y de medianas y grandes articulaciones, se relaciona con la enfermedad inestinal, mientras que la artritis axial (Sacroileitis y EA) no se relacionan con la actividad intestinal.

- Oftalmológicas: los más comunes son: uveítis, conjuntivitis y epiescleritis.

- Urológicas:  Cálculos, obstrucción uretral y fístulas.

- Osteopatías: Aproximadamente entre el 3% al 30% presentan disminución de la masa osea, generada por la combinación de medicamentos (principalmente glucocorticoides), malabsorción e inflamación crónica con aumento del TNF alfa y activación aumentada de osteoclastos.

- Otros: Trastornos tromboembólicos, endocarditis, miocarditis, amiloidosis, etc (son raros).

Diagnóstico.

El diagnóstico de EC se establece con los hallazgos endoscópicos o imaginológicos en un paciente con historia clínica sugestiva de la enfermedad. Si en la presentación clínica refiere principalmente diarrea es de elección el diagnostico endoscópico, mientras que si es dolor abdominal, es de elección la imagen. El diagnóstico por tal es clínico y endoscópico o imaginológico, ayudado de pruebas de laboratorio.

Se recomienda las siguientes pruebas de laboratorio de manera inicial:

- Hemoleucograma
- Ionograma, función renal, función hepática
- Glucosa en ayunas.
- VSG, PCR
- Niveles de hierro y vitamina B12
- Si hay diarrea, coprológico y coprocultivo.

En cuanto a imagenes, la colonoscopia es aún el método de elección para realiza el diagnóstico ya que también permite tomar biopsias, se debe realizar siempre con ileoscopia, ya que es necesario ver la extensión de la enfermedad y además que si está afectado el ileon es diagnóstico de EC ya que CU no afecta el intestino delgado. Lo que podemos observar que nos oriente al diagnóstico son ulceras en sacabocados, serpentiginosas, aftas en la mucosa, alternadas con zonas de mucosa normal y el típico patrón en empedrado. La biopsia nos revela inflamación segmentaria y en ocasiones granulomas no caseificantes típicos de la EC.
El método de elección para evaluar intestino delgado es la enterografía por RNM, ya que nos permite ver también si hay fístulas, estenosis y abscesos, además no genera radiación.

En cuanto a los marcadores serológicos, contamos principalmente con dos, que son el pANCA (anticuerpos anti citoplasma del neutrófilo) y el ASCA (anticuerpos anti- sacaromyces cerevisiae). Falta evidencia sobre la utilidad de estos marcadores, tradicionalmente se ha dicho que el ASCA pertenece a la EC y pANCA a la CU. Por tal razón el patrón más común visto en EC es ASCA + / pANCA - . En algunos estudios se han encontrado ASCA + en enfermedad celiaca, en fibrosis quistica y en tuberculosis intestinal, evidenciando la poca especificidad de este marcador.

Tratamiento

Es importante saber algunas definiciones antes de hablar del tratamiento como tal, para la clasificación del estado general de la enfermedad la escala más utilizada es la de Montreal. Que se presenta a continuación.



Tomado de: JULIAO BANOS, Fabián et al. Fenotipo e historia natural de la enfermedad inflamatoria intestinal en un centro de referencia en Medellín-Colombia. Rev Col Gastroenterol[online]. 2010, vol.25, n.3 [cited  2015-09-08], pp. 240-251 . Available from: <http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572010000300003&lng=en&nrm=iso>. ISSN 0120-9957.

Para clasificar la actividad de la enfermedad existen varias escalas, entre ellas Van Hees, Harvey-Bradshaw, pero la mas usada y conocida es la CDAI (Crohn's disease activity index) es decir la escala de actividad de la EC. la cual nos habla de remisión o inactividad con un CDAI < 150 y actividad con CDAI > 150 y este ultimo lo divide en leve, moderado y severa.

Leve: CDAI 150 a 220
Moderada: CDAI 220 a 450
Severa: CDAI > 450 

Remisión: Como habiamos dicho se refiere a un CDAI< 150. Se habla de remisión profunda cuando hay concordancia con remisión clínica y curación de mucosa en endoscopia. 


Recaída: se considera a la exacerbación o brote en un paciente ya diagnosticado, que se encontraba en
remisión espontánea o por tratamiento. La recaída temprana se considera antes de los 3 meses luego de
alcanzada la remisión. 

Corticorrefractario: pacientes con enfermedad activa pese a dosis de prednisolona ≥0.75 mg/kg/día por
4 semanas.

Corticodependiente: pacientes incapaces de reducir la dosis equivalente de prednisolona a <10mg/día
dentro de los 3 meses de iniciados los corticoides por recaída o aquellos que presenta recaída dentro de los 3 meses de finalizados los corticoides.

Recurrencia: se refiere a la reaparición de lesiones luego de una resección quirúrgica. La recurrencia puede evaluarse clínica y/o endoscópicamente.

En el manejo de estos pacientes hay que tener en cuenta todo lo comentado previamente, pero principalmente lo enfocaremos según a gravedad del brote, es decir en leve, moderado o severo dependiendo el CDAI.

En general hay dos estrategias de tratamiento para los pacientes con EC que son el step-up y el top-down, el primero tiene como objetivo iniciar con medicamentos mas suaves con menos efectos adversos e ir subiendo de potencia dependiendo la respuesta clínica y el último inicia con los medicamentos más potentes y va bajando. El que más se recomienda por costo-beneficio y seguridad para el pacientes es el step-up, aunque hay autores que prefieren el otro.

El siguente algoritmo muestra el tratamiento recomendado:



Tomado de: Farreras, Medicina Interna 17 edición, 2012, cap 21, J Panés Diaz. Enfermedad Inflamatoria del Intestino.

Pronóstico.


En pacientes con EC, si bien la localización anatómica de las lesiones permanece bastante constante a lo largo del tiempo, el comportamiento de la enfermedad varía considerablemente. El cambio
más frecuente es del fenotipo inflamatorio (sin estenosis ni fístulas) al estenosante (27% de casos) o fistulizante (29% de casos). El 13%- 20% de los pacientes con EC tienen una enfermedad crónicamente activa, el 67%-73% tiene una actividad intermitente y sólo el 10%- 13% mantiene la remisión durante varios años. Tras 20 años el 70% de los pacientes habrán requerido algún tipo de intervención qui­rúrgica. La esperanza de vida de estos pacientes está ligeramente reducida.

Espero sea de ayuda,

Jaime Alberto Gómez Rosero
Autor Blog.



Bibliografía y lecturas recomendadas:


* JULIAO BANOS, Fabián et al. Fenotipo e historia natural de la enfermedad inflamatoria intestinal en un centro de referencia en Medellín-Colombia. Rev Col Gastroenterol[online]. 2010, vol.25, n.3 [cited  2015-09-08], pp. 240-251 . Available from: <http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572010000300003&lng=en&nrm=iso>. ISSN 0120-9957.
* Farreras, Medicina Interna 17 edición, 2012, cap 21, J Panés Diaz. Enfermedad Inflamatoria del Intestino.
* Harrison 18va Edición, Capítulo 295, 2012.
* CERMENATI B, Tomás  y  CORTES A, Claudio. Signo de la cuerda en enfermedad inflamatoria intestinal. Rev. chil. radiol. [online]. 2012, vol.18, n.3 [citado  2015-09-08], pp. 137-139 . Disponible en: <http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-93082012000300008&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0717-9308.  http://dx.doi.org/10.4067/S0717-93082012000300008.
* Kalla Rahul, Ventham Nicholas T, Satsangi Jack,Arnott Ian D R. Crohn’s disease 2014; 349 :g6670
* Uptodate, Overview of the medical management of mild to moderate Crohn disease in adultsAuthorsRichard J Farrell, MD, Mark A Peppercorn, MD, Agosto, 2015

* Uptodate, Clinical manifestations, diagnosis and prognosis of Crohn disease in adults.Authors,Mark A Peppercorn, MD, Sunanda V Kane, MD, MSPH, FACG
* Conductas en Gastroenterología, Enfermedad de Crohn,servicio de gastroenterología Hospital San martín de la Plata, 2013.